Home > нові надходження > ЛІГАНДИ БЕНЗДІАЗЕПІНОВИХ, СЕРОТОНІНОВИХ ДОФАМІНОВИХ І ФІБРИНОГЕНОВИХ РЕЦЕПТОРІВ. СИНТЕЗ, ЗВ’ЯЗОК «СТРУКТУРА-ВЛАСТИВОСТІ», СЕЛЕКТИВНІСТЬ ТА БІ(ПОЛІ)МОДАЛЬНІСТЬ ДІЇ»

ЛІГАНДИ БЕНЗДІАЗЕПІНОВИХ, СЕРОТОНІНОВИХ ДОФАМІНОВИХ І ФІБРИНОГЕНОВИХ РЕЦЕПТОРІВ. СИНТЕЗ, ЗВ’ЯЗОК «СТРУКТУРА-ВЛАСТИВОСТІ», СЕЛЕКТИВНІСТЬ ТА БІ(ПОЛІ)МОДАЛЬНІСТЬ ДІЇ»

Перспектива подальшого виконання у 2021 – 2022 роках: завершене.

Рівень дослідження: немає аналогів у світі.

Наявність патенту: немає

Яких додаткових дій потребує подальше  дослідження: додаткове фінансування, сучасне наукове обладнання.

Коротка характеристика, позитивні якості, подальша перспектива застосування.

Аналіз зв’язку між структурою та активністю серії раніш синтезованих антагоністів фібриногенових рецепторів продемонстрував важливість оптимальної відстані між двома позитивно зарядженими центрами лігандів. Сполуки, що містять фрагмент γ-аміномасляної кислоти, є лідерами за афінітетом та антиагрегаційними властивостями. Введення у α-положення залишку β-аланіну або γ-аміномасляної кислоти позитивно впливає на функціональну активність та спорідненість до αIIbβ3. Показано, що сполуки, похідні хіназолін-4-ону, більш активні, ніж 4-фенілхіназоліни у тестах in vitro за антиагрегаційною активністю. Синтезовано оптичноактивні 3-алкіл-5-[(Е)-2-(арил)вініл]-1,2-дигідро-3H-1,4-бенздіазепін-2-они. Показано, що оптимальним методом для отримання вище вказаних сполук є реакція N-карбоксиангідридів амінокислот з 1-(2-амінофеніл)-3-фенілпроп-2-ен-1-онами. Оптична чистота синтезованих сполук встановлена методом HPLC з використанням Chira Dex колонки. Показано, що при застосуванні N-карбоксиангідридного методу вдалося отримати цільові сполуки з високим ступенем оптичної чистоти, на відміну від методу, в основі якого лежить конденсація 1-(2-амінофеніл)-3-фенілпроп-2-ен-1-онів з гідрохлоридами хлорангідридів амінокислот. Синтезовано низку нових 1,2-дигідро-3H-1,4-бенздіазепін-2-онів, що містять у положенні 3 залишки піперазинбензойних кислот. Методом РСА встановлено молекулярну та кристалічну структуру двох представників цього ряду. Встановлено, що бенздіазіпіновий цикл в обох молекулах приймає конформацію ванни. Однак у випадку 5-(о-хлорфеніл)-заміщеного бенздіазипіну піперазиновий фрагмент має конформацію крісла, твістованної ванни, а в випадку 5-феніл-заміщеного бенздіазипіну піперазиновий цикл знаходиться у конформації твістованной ванни. З використанням іммобілізованої мікросомальної фракції здійснено енантіоселективний гідроліз 3-ацетокси-7-бром-5-феніл-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону і отримано S-енантіомер вивчаємого субстрату протягом 5 циклів застосування біокаталізатора в періодичному режимі. Удосконалено методику виділення S-енантіомера 3-ацетокси-7-бром-5-феніл-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону за рахунок використання метилцеллозольва та модифікації колоночного носія активованим силікатом цинку. Синтезовані похідні 1,4-бенздіазепін-2-ону проявляють анальгетичну активність з показниками ЕД50 від 0.028 до 0.072 мг/кг, що значно перевершує показник з анальгетичної активності стандартного препарату диклофенак-натрію (ЕД50 10,1 мг/кг). Методом радіолігандного аналізу встановлено афінітет синтезованих 3-ариліден-1,2-дигідро-3Н-бенздіазепін-2-онів до центральних бенздіазепінових рецепторів. При вивченні гострої токсичності ПРОПОКСАЗЕПАМА було встановлено, що ПРОПОКСАЗЕПАМ належить до 5-го класу токсичності (практично нетоксичні речовини). Результати спостережень поведінкових реакцій щурів-самців, яким протягом 90 днів уводили ПРОПОКСАЗЕПАМ (кількість перетнутих периферичних квадратів та латентний період), коливалися в експериментальних групах, але статистично достовірно не відрізнялися від аналогічних показників групи контрольних тварин. Дослідницька активність за показником кількості перетнутих центральних квадратів зменшувалася в 2,8 рази для тварин, яким вводили 10-кратну дозу ПРОПОКСАЗЕПАМА порівняно з контролем. У тесті Еймса ПРОПОКСАЗЕПАМ не виявив мутагеного потенціалу на штамах Salmonella typhimurium ТА98 та ТА100 ані у варіанті без активації (“прямий” мутаген), ані в тесті з метаболічною активацією (“непрямий” мутаген).

 

ЯКЩО ВАС ЗАЦІКАВИЛА ДАНА РОЗРОБКА, БУДЬ-ЛАСКА,

НАПИШІТЬ НАМ

Залишити відповідь

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *